Deneysel yem ilaç, koronavirüsü kandırıyor, sonra onu yok ediyor

Koronavirüs, aşılardan ve tedavilerden kaçmak için hızla gelişen yeni varyantlar ve alt varyantlarla, kurnaz bir düşman olmuştur. Boston’daki Dana-Farber Kanser Enstitüsü’ndeki araştırmacılar, virüsün en tehlikeli özelliklerinden birini – mutasyona uğrama yeteneğini – alan ve onu kendine döndüren deneysel bir ilaç üzerinde çalışıyorlar.

Koronavirüs, bir hücrenin yüzeyindeki belirli bir reseptör tipine bağlandığında, spike proteinini bir sustalı bıçak gibi içeri sokar ve bir enfeksiyon başlatır.

İlaç, çekici bir kılık değiştirmiş bir suikastçı gibi çalışan bu alıcıyı taklit edecek şekilde tasarlanmıştır. Science Advances dergisinde Çarşamba günü yayınlanan bir rapora göre, koronavirüs gerçek şey yerine ona bağlanmaya çalıştığında, başak proteininin yapısını yok ediyor ve bu sustalı bıçağı yapacak mekanizmayı kalıcı olarak devre dışı bırakıyor.

Bu yaklaşım, koronavirüsü köşeye sıkıştırıyor: Sahte ilaca daha az etkili bir şekilde bağlanmasını sağlayan bir mutasyonu benimserse, insan hücresine de daha az etkili bir şekilde bağlanacaktır.

Virüs, başak proteininin yeni versiyonlarını geliştirerek antikor tedavilerini aşmanın yollarını buldu. Ancak Dana-Farber ve Harvard’da bir immünolog olan Gordon Freeman, bu tuzağı aşmak için tamamen farklı bir reseptör bulması ve ona bağlanması gerekecek – bu, virüste “süper sert değişiklikler gerektirecek çok düşük bir olasılık” dedi. Tıp Fakültesi ve çalışmanın kıdemli yazarı.

Dana-Farber ve Harvard Tıp Okulu’nda klinik araştırmacı ve gazetenin baş yazarı Dr. James Torchia, “Evrimle savaşmaya çalışmıyoruz,” diye ekledi. “Bu ilacı evrimi kullanacak şekilde tasarlamaya çalışıyoruz.”

Söz konusu reseptör, anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 veya ACE2 olarak adlandırılır ve ilaç, bir ACE2 reseptörü tuzağıdır. Bu aşamada DF-COV-01 olarak bilinen bu ilaç şimdiye kadar sadece hayvanlar üzerinde test edildi.

Bu deneylerde, tedavi almayan koronavirüs bulaşmış hamsterler, ilk beş günde vücut ağırlıklarının kabaca %10’unu (enfeksiyonun ciddiyetinin bir ölçüsü) kaybetti. Buna karşılık, ilacı alan enfekte hamsterler daha az kilo verdi ve daha hızlı geri aldı. Tedavi edilen hamsterlerin akciğerlerinde daha düşük viral yükleri de vardı.

Rutgers Üniversitesi’nde tıbbi kimya profesörü olan Jun Wang, birkaç araştırma ekibinin SARS-CoV-2 virüsünün neden olduğu enfeksiyonu engellemek için tuzak kurma stratejisi izlediğini söyledi. Ancak “fikir basit” olsa da, “şeytan ayrıntılarda gizlidir” dedi ve hiçbiri henüz bir COVID-19 tedavisi olarak meyvesini vermedi.

Tuzaklar, bir hastanın evde kullanabileceği haplar olarak paketlenemez çünkü bunlar proteindir ve GI yolundan bir yolculukta hayatta kalamazlar. Bunun yerine, enjeksiyon yoluyla veya intravenöz olarak uygulanmaları gerekir.

Wang, bununla birlikte, “bu makale, böyle bir terapinin kullanımına yönelik umutları ilerletmede çok ilerleme kaydetti” dedi. Araştırmacılar, bir farenin vücudunda 52 saate kadar hayatta kalabilmesi için tuzak molekülde değişiklikler yaptılar. Aynısı insanlarda doğru olsaydı, deneysel terapinin her gün yerine iki günde bir uygulanması gerektiği anlamına gelebilirdi.

Bir hasta açısından bakıldığında “bu büyük bir artı” dedi.

Ancak hamsterlarda görülen iyileşmelerin insanlara yansıyıp yansımadığı henüz belli değil.

ACE2 tuzaklarının pandeminin başlarında potansiyel COVID tedavileri olma olasılığını gündeme getiren UC San Diego’da bir farmakolog olan Dr. Paul Insel, “Makaleyi ilk okuduğumda heyecanlandım,” dedi. Ama sonra “sonuçlara gerçekten baktığımda üzüldü”.

“Bu yazıda pek çok zarif bilim olsa da,” diye ekledi, “biyolojik olarak gerçekten önemli değil.”

Çalışma yazarları, viral yükteki azalmanın mütevazı olduğunu kabul ettiler. Ancak sonuçlarının, insanlarda başarılı olmaya devam eden antikor ilaçlarına ilişkin hayvan çalışmalarında görülenlere benzer olduğuna dikkat çektiler.

Bu, “insanlarda benzer bir terapötik etki elde etme olasılığı için iyiye işaret, ancak sürekli değişen bir virüs bağlamında kalıcı etkinliğin ek faydası ile” diye yazdılar.

Tuzak yaklaşımın cazibesi, koronavirüs mutasyon eğilimini istismar ettikçe arttı. Pandemi boyunca virüs, özellikle bir hücreye girmek ve kurbanlarını enfekte etmek için kullandığı başak proteininin yapısında, üretken değişikliklere uğradı.

Ancak virüs değişirken, insan hücrelerinde aradığı hedef bulma sinyali – ACE2 reseptörü – değişmedi. Wang, bunun, deneysel ilacın, koronavirüs nasıl mutasyona uğrarsa değişsin eşit derecede iyi çalışması gerektiği anlamına geldiğini ve çalışmanın öyle olduğunu öne sürdüğünü söyledi.

Virüsün şekil değiştirme yöntemleri, daha dayanıklı bir tedaviye olan ihtiyacı artırdı. Şu anda ABD’de dolaşan koronavirüs örneklerinin yaklaşık üçte ikisini oluşturan BQ.1 ve BQ.1.1 alt varyantları, şu anda mevcut olan tüm monoklonal antikor tedavilerine dirençlidir. Pandeminin erken aşamalarında, bu ilaçlar aşılanmamış hastalar ve aşılara yanıt olarak onları ciddi hastalıklardan korumak için yeterli antikor üretmeyen bağışıklığı baskılanmış hastalar için hayati önem taşıyordu.

NYU’nun Grossman Tıp Okulu’nda biyokimya ve moleküler farmakoloji profesörü olan Dr. Timothy J. Cardozo, kanser araştırmacılarının en çok tuzak tedavileri geliştirmede aktif olduklarını söyledi. Amaçları, kanseri teşvik eden büyüme moleküllerini tuzaklara bağlanmaları için kandırmak ve böylece habis hücrelerin kontrolsüz büyümesini besleyen sinyalleri bloke etmek olmuştur.

Cardozo, bu araştırmanın, çoğunlukla otoimmün hastalıklarda iltihaplanmayı bastırmak için bir dizi yararlı ilaç ürettiğini söyledi. Virüsleri bloke etmek için tuzak kullanımını “oldukça yeni” olarak nitelendirdi ve araştırmacıların ACE2 reseptörüne odaklanmasının, onu kaçak bir enfeksiyonu engellemek veya sınırlamak için “umut verici” bir yol haline getirdiğini söyledi.

Ancak Cardozo, ACE2 reseptörlerinin birçok farklı dokuda ortaya çıkması ve çeşitli sinyal verme rolleri oynaması nedeniyle araştırmacıların dikkatle ilerlemesi gerektiği konusunda uyardı. ACE2’nin doğal işlevi kan basıncını modüle etmektir ve Torchia, bu tür protein bazlı ilaçlarda yaygın bir endişe olan kan basıncını etkilememesi için tuzak versiyonunu tam olarak değiştirdi.

Torchia, ekibin şu anda 2023’te insan denemelerine başlamak için gerekli olan klinik öncesi çalışmalar üzerinde çalıştığını söyledi.

ACE2, insanlarda bulunan diğer birçok koronavirüsün ve – en önemlisi – insan olmayan memeli konakçıların hedef bölgesidir. Torchia, ACE2 tuzağı yaklaşımı işe yararsa, türler arasında sıçrayan diğer koronavirüslere karşı hazır bir tedavi şekli olarak hizmet edebileceğini söyledi.

“Bu türler arası viral bulaşma … iklim ve arazi kullanımındaki değişiklikler küresel olarak devam ettikçe zamanla artabilir” dedi. “Gerçekten ileriye gitmek için çok daha hazırlıklı olmak istiyoruz.”